一項(xiàng)正在開展的sitravatinib聯(lián)合百澤安®的 1b 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該組合用藥針對PD-1/PD-L1 療法難治性或耐藥性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和鉑類耐藥卵巢癌患者具有初步抗腫瘤活性且總體耐受

　　百濟(jì)神州(納斯達(dá)克代碼：BGNE;香港聯(lián)交所代碼： 06160)，是一家處于商業(yè)階段的生物科技公司，專注于在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新藥物。公司今日 在美國癌癥研究協(xié)會(AACR)2021 年年會上的兩項(xiàng)口頭報(bào)告中公布了其抗 PD-1 抗體百澤安®(替雷利珠單抗)聯(lián)合與Mirati Therapeutics, Inc.合作開發(fā)的在研選擇性激酶抑制劑 sitravatinib的臨床數(shù)據(jù)。在年會上公布的數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)(NCT03666143)的兩個(gè)隊(duì)列，分別用于治療PD-1/PD-L1 療法難治性或耐藥性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者以及用于治療晚期鉑類耐藥卵巢癌(PROC)患者。

　　百濟(jì)神州先前與Mirati Therapeutics, Inc.達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)協(xié)議，在亞洲(不包括日本)、澳大利亞和新西蘭共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化sitravatinib。

　　百濟(jì)神州腫瘤免疫學(xué)首席醫(yī)學(xué)官賁勇醫(yī)學(xué)博士表示：“從今天公布的數(shù)據(jù)來看，我們認(rèn)為sitravatinib聯(lián)合百澤安®有望為晚期實(shí)體瘤患者提供臨床益處，并支持我們在正在開展的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評估這項(xiàng)組合用藥。此外，我們很興奮地在PD-1/PD-L1 療法難治性或耐藥性黑色素瘤患者中觀察到了初步抗腫瘤活性。我們將繼續(xù)對患者進(jìn)行隨訪并完成試驗(yàn)的全部患者入組，也期待同時(shí)不斷加深對該組合用藥的認(rèn)知，為世界各地的患者提供一款新型抗擊癌癥的療法�！�

　　這項(xiàng)開放性、多中心的1b 期臨床試驗(yàn)旨在評估sitravatinib 聯(lián)合百澤安®針對晚期實(shí)體瘤患者的安全性/耐受性和初步抗腫瘤活性。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為該項(xiàng)組合用藥的安全性/耐受性;關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括經(jīng)研究者基于實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1) 評估的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和無進(jìn)展生存期(PFS)。此外，該試驗(yàn)也對總生存期(OS)進(jìn)行評估。

　　針對PD-1/PD-L1 抑制劑療法難治性或耐藥性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的試驗(yàn)結(jié)果

　　北京腫瘤醫(yī)院崔傳亮教授表示：“免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)改變了針對晚期黑色素瘤的治療方法，但由于原發(fā)性或先天性耐藥，很大一部分患者無法從中獲益。在這項(xiàng)1b期臨床試驗(yàn)中，我們很高興地看到sitravatinib 聯(lián)合百澤安®針對PD-1/L1耐藥性黑色素瘤患者總體耐受良好，并且展現(xiàn)了初步抗腫瘤活性，這一點(diǎn)十分令人鼓舞。”

　　截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)2020年10月13日，共有25例先前PD-1/PD-L1 療法難治性或耐藥性且未接受過其他免疫療法的的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者入組1b期試驗(yàn)G隊(duì)列，其中包括12例皮膚型、7例肢端型和4例黏膜型患者。截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，16例患者(64%)仍在接受研究治療。在中位隨訪時(shí)間為5.5月時(shí)，結(jié)果包括：

　　全部 25 例患者均經(jīng)歷了至少一起任一級別的治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)。最常見(≥20%)的為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(76%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高(68%)、膽固醇升高(56%)、血高甘油三酯升高(52%)、甲狀腺功能減退(48%)、體重減輕(48%)、血肌酸激酶升高(BCK; 40%)、腹瀉(40%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(GGT; 40%)、蛋白尿(40%)、血膽紅素升高(BB; 36%)、心電圖T波異常(36%)、高血壓(36%)、掌趾紅斑感覺異常綜合癥(32%)、肌酸激酶-心肌同工酶升高(CK-MB; 28%)、高尿酸血癥(28%)、上腹痛(24%)、嘔吐(24%)和低鉀血癥(20%)

　　12 例患者(48%)經(jīng)歷了至少一起3級及以上的 TEAE，最常見(≥5%)為高血壓(12%)、ALT升高(8%)和GGT升高(8%)

　　1例患者(4%)經(jīng)歷了肛門膿腫的嚴(yán)重TEAE，經(jīng)認(rèn)定與sitravatinib相關(guān)

　　2例患者(8%)由于 TEAE 中斷試驗(yàn)治療;1例因陰道出血而終止百澤安®治療(與百澤安®無關(guān))，另1例由于BCK升高而終止sitravatinib治療(與sitravatinib有關(guān))

　　分別有18例患者(72%)和13例患者(52%)經(jīng)歷了sitravatinib劑量中斷或減少

　　所有25例患者均納入有效性評估， 經(jīng)確認(rèn)的ORR為24%(95% CI：9.4，45.1)，其中6例患者達(dá)到了部分緩解(PR)，DCR為88%(95% CI：68.8，97.5)

　　中位持續(xù)緩解時(shí)間(DoR)尚未達(dá)到，經(jīng)研究者評估的中位PFS為 6.7個(gè)月(95% CI：4.07，未能評估)

　　針對晚期PROC患者的試驗(yàn)結(jié)果

　　澳大利亞 Icon 癌癥中心內(nèi)外全科醫(yī)學(xué)士Jeffrey Goh表示：“卵巢癌患者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療后對鉑類療法產(chǎn)生耐藥性或難治性十分常見。Sitravatinib 聯(lián)合百澤安®用于治療包括先前接受過多項(xiàng)療法的晚期PROC患者時(shí)，均體現(xiàn)了初步抗腫瘤活性且總體耐受良好。雖然目前患者樣本相對較小，但是我們期待這項(xiàng)全新的組合用藥在PROC中進(jìn)一步評估�！�

　　截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)2020年10月13日，共有 60 例先前未接受過抗 PD-1/PD-L1 治療的復(fù)發(fā)性PROC患者入組了1b期試驗(yàn)的 E 隊(duì)列，其中13例(22%)仍在接受研究治療。這些患者先前接受過的中位治療線數(shù)為4(范圍：1，11)。在中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月時(shí)，結(jié)果包括：

　　58例入組患者(97%)經(jīng)歷了至少一起任一級別的TEAE。最常見(≥20%)為腹瀉(67%)、惡心(57%)、疲勞(48%)、高血壓(40%)、食欲下降(37%)、嘔吐(37%)、腹痛(35%)、便秘(33%)、ALT升高( 30%)、尿路感染(27%)，AST升高( 20%)、發(fā)聲困難(20%)、頭痛(20%)和掌趾紅斑感覺異常綜合癥(20%)

　　41例患者(68%)經(jīng)歷了至少一起3級及以上的 TEAE，最常見(≥5%)為高血壓(18%)和腹痛(12%)

　　42例患者(70%)經(jīng)歷了至少1起嚴(yán)重TEAE

　　23例患者(38%)由于 TEAE 中斷試驗(yàn)治療，其中9例(15%)中斷百澤安®治療、14例(23%)中斷sitravatinib治療

　　分別有50例患者(83%)和30例患者(50%)經(jīng)歷了sitravatinib劑量中斷或減少

　　4例患者由于 TEAE 死亡，均認(rèn)定與試驗(yàn)治療無關(guān)

　　在納入有效性評估的53例患者中，經(jīng)確認(rèn)的ORR為26%(95% CI：15.3，40.3)，其中14例患者達(dá)到了PR，DCR為77%(95% CI：63.8, 87.7)

　　中位DoR為4.7個(gè)月(95% CI：2.8, 未能評估)

　　中位PFS和OS分別為 4.1個(gè)月(95% CI：4.0, 5.1)和12.9 個(gè)月(95% CI: 6.3, 17.2)

　　關(guān)于 Sitravatinib

　　Sitravatinib 是一款在研多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，可潛在刺激機(jī)體免疫反應(yīng)以抵抗癌癥。Sitravatinib抑制VEGFR和TAM(TYRO3、AXL、MERTK)受體家族，這些家族與協(xié)調(diào)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)有關(guān)。已顯示抑制這些受體可刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，并有可能使先前對CPI治療產(chǎn)生抗藥性的患者重新對CPI治療敏感。Sitravatinib通過抑制特定的RTK使免疫抑制性TME轉(zhuǎn)化為免疫支持性TME，與CPI治療聯(lián)合有可能重獲免疫應(yīng)答以克服CPI治療的耐藥性。多項(xiàng)評估Sitravatinib用于治療CPI耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者和特定的未接受過CPI治療的患者的臨床試驗(yàn)(包括3期SAPPHIRE試驗(yàn))正在進(jìn)行中。

　　關(guān)于百澤安®(替雷利珠單抗注射液)

　　百澤安®(替雷利珠單抗注射液)是一款人源化 lgG4 抗程序性死亡受體 1(PD-1)單克隆抗體，設(shè)計(jì)目的是為最大限度地減少與巨噬細(xì)胞中的 Fcγ 受體結(jié)合。臨床前數(shù)據(jù)表明，巨噬細(xì)胞中的 Fcγ 受體結(jié)合之后會激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)殺傷 T 細(xì)胞，從而降低了 PD-1 抗體的抗腫瘤活性。百澤安®是第一款由百濟(jì)神州的免疫腫瘤生物平臺研發(fā)的藥物，目前正進(jìn)行單藥及聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)，開發(fā)一系列針對實(shí)體瘤和血液腫瘤的廣泛適應(yīng)癥。

　　百澤安®已在中國獲批聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。百澤安®另獲附條件批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者以及 PD-L1 高表達(dá)的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療 12 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)患者。針對上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

　　此外，三項(xiàng)百澤安®新適應(yīng)癥上市申請?jiān)谥袊�已獲受理且正在審評過程中，包括一項(xiàng)聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀 NSCLC 患者、一項(xiàng)用于治療既往接受鉑類化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的二或三線局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者，以及一項(xiàng)用于治療既往經(jīng)治的不可切除肝細(xì)胞癌患者。

　　目前共有 16 項(xiàng)百澤安®的注冊性臨床試驗(yàn)在中國和全球范圍內(nèi)開展，其中包括 13項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)和3 項(xiàng)關(guān)鍵性 2 期臨床試驗(yàn)。

　　2021年1月，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成合作協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本開發(fā)、制造和商業(yè)化百澤安®。

　　百澤安®在中國以外國家地區(qū)尚未獲批。

　　關(guān)于百澤安®(替雷利珠單抗注射液)的臨床項(xiàng)目

　　替雷利珠單抗的臨床試驗(yàn)包括:

　　替雷利珠單抗對比多西他賽用于二線或三線治療非小細(xì)胞肺癌患者安全性有效性的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT03358875)

　　替雷利珠單抗對比救援性化療用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT04486391)

　　替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT03967977)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比化療用于一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn) (clinicaltrials.gov 登記號：NCT03594747)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比化療用于一線治療晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03663205)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于治療非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT04379635)

　　替雷利珠單抗/安慰劑聯(lián)合鉑類藥物和依托泊苷用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT04005716)

　　替雷利珠單抗對比索拉非尼用于一線治療肝細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT03412773)

　　替雷利珠單抗用于治療不可切除的肝細(xì)胞癌經(jīng)治患者的2期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov 登記號：NCT03419897)

　　替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌患者的2期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT04004221)

　　替雷利珠單抗對比化療用于二線治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03430843)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于一線治療食管鱗狀細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03783442)

　　替雷利珠單抗對比安慰劑聯(lián)合同步放化療用于治療局限性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03957590)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療胃癌的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03777657)

　　替雷利珠單抗用于治療MSI-H或dMMR實(shí)體瘤患者中的2期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03736889)

　　替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療用于一線治療鼻咽癌患者的3期臨床試驗(yàn)(clinicaltrials.gov登記號：NCT03924986)

　　關(guān)于百濟(jì)神州

　　百濟(jì)神州是一家全球性、商業(yè)階段的生物科技公司，專注于研究、開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化創(chuàng)新性藥物以為 全世界患者提高療效和藥品可及性。百濟(jì)神州目前在全球擁有 5400 多名員工，正在加速推動(dòng)公司多元化的 新型癌癥療法藥物管線。目前，百濟(jì)神州兩款自主研發(fā)的藥物，BTK 抑制劑百悅澤®(澤布替尼膠囊)正在 美國和中國進(jìn)行銷售、抗 PD-1 抗體藥物百澤安®(替雷利珠單抗注射液)在中國進(jìn)行銷售。此外，百濟(jì)神州在中國正在或計(jì)劃銷售多款由安進(jìn)公司、新基物流有限公司(隸屬百時(shí)美施貴寶公司)以及 EUSA Pharma 授權(quán)的腫瘤藥物，并與諾華達(dá)成合作協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化抗 PD-1 抗體百澤安®。